1498年5月30日，哥伦布再次率领船队发出，进行他的第三次远航。8月5日，哥伦布再委内瑞拉的一个岛屿登陆某州人第一次登上了南美大陆。
1502年4月3日，哥伦布第四次扬帆出海，进行他人生中最后一次远航。这一次，哥伦布发现了马提尼克岛。然后，哥伦布经过牙买加向中美洲进发，越过尼加拉瓜和哥斯达黎加，最后地岛巴拿马。但是哥伦布最后还是无奈地返回到了西班牙。
由于哥伦布所到之地黄金不多等原因，遭到西班牙贵族的嫉恨和排挤，也受到国王的冷落。同时，长期的航海生涯给哥伦布的身体带了了很大损害，她已经无力再进行新的航海了。1506年5月20日，哥伦布病逝于西班牙的瓦里阿多里德城。
