抗日战争爆发后，任八路军第一二○师师长，与政委关向应等率部开赴晋西北抗日前线，在雁门关等地区主动出击，切断日军交通线，有力地配合了国民党军的忻口作战。1938年 3月，指挥部队击退日伪军万余人对晋西北的进犯，收复宁武、神池、五寨、岢岚等七个县，扩大了晋西北抗日根据地。 12月，奉命率一二○师主力东进冀中，兼任冀中军政委员会书记，统一指挥一二○师和冀中三纵队，打破日军多次围攻，亲临前线，在日军施放毒气的情况下，指挥齐会战斗，歼敌 700余人。 1939年 8月，奉毛泽东电令，与关向应率部回师晋察冀，在陈庄战斗中诱敌深入，予以夹击，歼日军一千四百余人。1939年底，奉命返回晋西北。 1940年 11月，任晋西北军区(后改为晋绥军区)司令员，领导军民挫败日伪军多次“扫荡”和“蚕食”以及国民党顽固派制造的摩擦，巩固和扩大了晋绥根据地，使其成为中共中央所在地陕甘宁边区的屏障。1942年 6月，任陕甘宁晋绥联防军司令员兼财政经济委员会副主任，统一领导陕甘宁和晋绥两地区的军事工作，并领导军民自力更生，开展大生产，打破敌人的经济封锁，渡过抗日战争中最艰苦的阶段。 1945年 6月，当选为中共第七届中央委员。
1945年 8月，率晋绥野战军对日伪军反攻。10月率部北上，协同晋察冀野战军发起绥远战役，解放绥东、绥南广大地区。1946年 7月，指挥晋北战役，解放九座县城。1947年 3月，当国民党军向陕北发动重点进攻时，他指挥联防军地方兵团积极配合西北野战军作战，同时，领导发展后备兵团，巩固后方，集中人力物力支援解放西北。1949年底，率第十八兵团等部入四川，协同第二野战军发起成都战役，解放大西南。 1950年，任西南军区司令员，领导对国民党军起义、投诚部队的整编及改造，指挥部队肃清国民党残余和土匪，稳定了西南地区的局势。10月，指挥进藏部队解放昌都，促进了西藏的和平解放。1954年 6月，任中央人民政府人民革命军事委员会副主席， 9月任国务院副总理。1955年被授予中华人民共和国元帅军衔。1956年当选为中共第八届中央政治局委员。1959年任中共中央军委副主席。1960年任中央军委国防工业委员会主任。1964年起主持中央军委日常工作，参与领导人民解放军革命化、现代化、正规化建设。强调加强政治思想工作，提倡群众性的练兵和比武，指导军工生产。从1952年起兼任国家体育委员会主任。1966年“文化大革命”后，受林彪、江青反革命集团的诬陷，坚贞不屈，1969年 6月 9日被迫害致死。1978年12月中共十一届三中全会后得到彻底平反。他的主要著作已收入《贺龙军事文选》。
